好文章：新冠病毒致病与致死机理的新研究20200418

在严重的情况下，病毒可能会通过鼻腔中的嗅神经进入大脑，并损害控制呼吸的神经元。这种可能性可以帮助解释COVID-19的两个最令人困惑的方面：为什么疾病的严重程度差异如此之大，以及感染如何如此致命。

这是由一篇新论文得出的结论，该论文由中国吉林大学和日本理化研究所（RIKEN Brain Science Institute）的Yanchao Li，Wanzhu Bai和Tsutomo Kashikawa共同撰写。根据作者所说，在中国接受重症监护的COVID-19患者无法自行呼吸，并且许多患者表现出神经系统症状，例如头痛、恶心和呕吐。重症监护病房中几乎所有患者（89％）无法自发呼吸，重症监护患者中约一半在短时间内恶化并死于呼吸衰竭。

Talbot教授同意这些作者的结论，即控制呼吸的神经元可能被感染。他认为这个结论是可信的，而且是一个重大发现。

美国爱荷华大学的微生物学家Stanley Pearlman是冠状病毒感染方式的专家，他对此表示赞同。他认为在部分COVID-19患者中发生这种情况是非常合理的，尤其是那些病情最严重的人。

直到几个月前人们才知道引起COVID-19的新冠病毒，因此关于这种全新的病毒，几乎没有可用的信息，并且该疾病的临床特征仍在表征中。Talbot教授说，造成高达30％普通感冒的人类冠状病毒可引起多达30%的普通感冒，而它在基因上与引起COVID-19的新冠病毒相似。

众所周知，许多类型的病毒都可以通过嗅觉神经传播到大脑中，包括甲型流感、疱疹、西尼罗河、基孔肯雅热，最著名的是SARS病毒，它是与新冠病毒最密切相关的病毒。两者之间有79％的遗传同一性，且两种病毒都通过结合相同的细胞受体（ACE2）攻击细胞，并引起相似的疾病症状，包括呼吸窘迫、发烧和高度致死性肺炎。

在SARS和MERS爆发时，科学家进行了大量尸检研究，发现患者的大脑中存在SARS病毒。该病毒一旦进入大脑，几乎完全驻留在神经元内部，而不是其他类型的脑细胞（神经胶质细胞）中，这表明可能发生了跨神经元的感染方式，而非全系统感染或通过血脑屏障侵入大脑。

越来越多的证据表明脑感染也可能发生在COVID-19中。中国新闻社新华网3月初报道了北京一家医院的一名56岁患者，其神经系统症状被医生称为“意识障碍”。检查患者的脑脊髓液可诊断出病毒性脑炎，医生将其归因于存在新冠病毒。2月25日medRxiv上发布了一份未经同行评审的研究报告，该报告报道了武汉三所医院的214例患者中78例COVID-19严重病例的神经系统症状。这种神经系统症状可能是全身性疾病引起的，但是新冠病毒确实可以感染神经元。

目前尚不清楚COVID-19中神经元感染的发生率，因为通常在尸检时不对嗅觉和脑组织进行采样。COVID-19主要侵袭肺部，但涉及神经元感染的病例也是非常重要的。尽管确定神经元可以被新冠病毒感染，但人们并不知道新冠病毒所采取的脑部感染途径。Pearlman教授解释说，当患者死亡并进行尸检时，病毒进入大脑的路径已被全身广泛感染所掩盖。

出于伦理原因，无法在人类中进行SARS和COVID-19感染方式的实验研究，在实验室研究中不能对没有人类ACE2受体的动物进行研究。为了克服这个问题，Pearlman教授及其同事对小鼠进行了基因改造以表达人类受体。他在2008年发表的关于SARS病毒的实验研究结果表明，当病毒通过鼻腔传递给经过基因修饰以表达人ACE2受体的小鼠时，它会通过嗅觉神经传播到大脑。此外，当直接将SARS病毒注射到小鼠的大脑中时，发现该病毒也具有致命性，即使这种感染方式不会引起肺部感染和肺炎。在这种情况下，呼吸衰竭可以归因于控制呼吸的大脑中神经元的感染。

英国鼻科科学学会和耳鼻喉医生协会相关负责人表示：“来自韩国、中国和意大利的大量证据表明，大量确诊感染COVID-19的患者出现了嗅觉丧失/嗅觉低落（嗅觉缺失或减弱）。据报道，在德国，三分之二的确诊病例患有嗅觉丧失。在测试更广的韩国，在其他病症情况较轻的患者中，有30％呈阳性反应的患者主要表现为嗅觉丧失。因此美国耳鼻咽喉科学院敦促在COVID-19的诊断标准中加入嗅觉丧失和相关症状。

另一方面，鼻腔感染经常会通过影响鼻腔而不是大脑中的感觉受体而引起嗅觉丧失。在大多数情况下，呼吸道感染后大约14天内即可恢复正常的嗅觉。但是，对嗅觉神经或大脑的损害会导致持续时间更长或永久的缺陷。

Talbot教授在小鼠身上进行的冠状病毒引起普通感冒的研究表明，感觉受体和嗅觉神经可以同时感染，并且冠状病毒可以通过多种方式感染嗅觉神经。

Talbot教授说，目前神经元是否具有ACE-2受体尚有争议。但是他的研究表明，嗅神经和大脑可以通过所谓的“受体独立传播”来感染，这是他的实验室目前的研究重点。感染机制仍不清楚，但他认为“胞吞作用是病毒进入细胞的一种方式，因此它可能不需要受体。” 胞吞作用是细胞吞噬各种物质（包括颗粒和微生物）的过程。

Talbot教授认为医生需要了解COVID-19中脑部感染的可能性。他补充说：“我们很难解决中枢神经系统感染引起的呼吸衰竭的问题。”人们通常会戴上呼吸器维持呼吸，直到可以治疗肺炎或其他呼吸问题，但是如果这种疾病破坏了他们的呼吸能力并且无法生存，这样做是否有意义？美国医生发现某些COVID-19存活的患者仍旧无法摘下呼吸器。

神经元感染的另一种后果引起了从急性疾病中康复的患者的未来担忧。大流行突然发作，这种感染的长期后果尚不清楚，例如，目前尚不清楚嗅觉丧失是否是永久的。但最近的研究报告称，在某些情况下，患者康复后数周内仍可检测到病毒，其中一名患者在恢复后的37天后仍可检测出病毒。

感染神经元的其他病毒可以持续存在，例如引起唇疱疹的疱疹病毒（HSV-1）和引起带状疱疹的水痘病毒。这是因为不同于其他细胞，大多数神经元在一生中都不会被替换。在最初的肺部感染和大流行结束之后，新冠病毒很可能长期驻留在神经元内。